Aktywność doustnego ALS-008176 w badaniu prowokacji oddechowej syncytialnego wirusa AD 2

Obecne badanie, w którym zastosowano uznany eksperymentalny wirusowy model prowokacji, przeprowadzono w celu oceny dowodu koncepcji przeciwwirusowej aktywności ALS-008176 u zdrowych dorosłych zakażonych szczepem klinicznym RSV. Metody
Uczestnicy badania
Uczestnicy byli w wieku od 18 do 45 lat i mieli średnie miano przeciwciał neutralizujących surowicę dla wirusa prowokującego Memphis-37b z 973 Mu (zakres, 187 do 2023 Mu), który reprezentował najniższy kwartyl badanej populacji.14,15 Wybór kryteria są dostępne w dodatkowym dodatku i w protokole, który jest dostępny pod adresem.
Projekt badania
Przeprowadziliśmy to randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo w trzech oddzielnych okresach badania. Do 22 kwalifikujących się uczestników na okres ograniczono do wyspecjalizowanej jednostki kwarantannowej przez 14 dni (rozpoczynając 2 dni przed inokulacją i kończąc 12 dni po inokulacji [dni badania -2 do 12]), a oceny ambulatoryjne przeprowadzono w dniach 16 i 28 badania (Rys. S1 w Uzupełniającym dodatku). W dniu badania 0 uczestnicy zostali inokulowani donosowo za pomocą 4 log10 jednostek tworzących łysinki (PFU) wirusa prowokującego RSV-A Memphis 37b.16 Od drugiego dnia badania do randomizacji monitorowaliśmy uczestników dwa razy dziennie pod kątem zakażenia RSV, stosując preparat Simplexa. (Focus Diagnostics) jakościowy test odwrotnej transkryptazy-reakcji łańcuchowej polimerazy (RT-PCR). Badane próbki były świeże, niezamrożone, popłuczyny z nosa. Uczestnicy zostali poddani randomizacji i otrzymali pierwszą dawkę ALS-008176 lub placebo około 12 godzin po jakościowym wykryciu wirusa RSV lub rano 6 dnia, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej.
Liczba uczestników otrzymujących każdą dawkę i schematy dawkowania dla pierwszego okresu badania zostały wstępnie zdefiniowane. Protokół pozwolił na modyfikację tych specyfikacji w kolejnych okresach badania, przez grupę monitorującą, której członkowie byli świadomi zadań grupy badawczej, na podstawie pojawiających się danych na temat liczby uczestników, którzy zostali zarażeni po zaszczepieniu, czas tego infekcja związana z randomizacją, bezpieczeństwem oraz danymi kinetycznymi i wirusami kinetycznymi (patrz sekcja 4.0 i rys. S1 w dodatkowym dodatku i protokół).
W każdym z trzech okresów badania ALS-008176 lub dopasowany placebo podawano doustnie co 12 godzin przez 5 dni (10 dawek ogółem). Trzy schematy dawkowania ALS-008176 oceniano w trzech okresach badania: pojedyncza dawka nasycająca 750 mg, następnie 9 dawek podtrzymujących 500 mg (grupa 1), pojedyncza dawka nasycająca 750 mg, a następnie 9 dawek podtrzymujących 150 mg ( grupa 2) i 10 dawek 375 mg (grupa 3). Badany lek został przygotowany przez farmaceutę, który był świadomy wykonywania zabiegów. Placebo składało się z metylocelulozy i wody, która była również stosowana do podawania ALS-008176. Badacze i wszyscy pozostali członkowie zespołu badawczego nie byli świadomi zadań związanych z leczeniem.
Przestudiuj badanie
Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską (wersja z 1996 r.), Międzynarodową Konferencją w sprawie Harmonizacji Wytycznych Dobrych Praktyk Klinicznych, obowiązującymi regulacjami regionalnymi i lokalnymi oraz protokołem badania. Protokół został zatwierdzony przez Agencję Regulacyjną ds. Leków i Produktów Ochrony Zdrowia oraz Regionalną Komisję ds. Etyki w Cambridge East, wszystkie w Wielkiej Brytanii. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie zostało sponsorowane przez Alios BioPharma i zostało zaprojektowane i zarządzane przez sponsora i pierwszego autora; sponsor i pierwszy autor również byli odpowiedzialni za analizę danych. Wszyscy autorzy byli zaangażowani w zbieranie, analizę lub interpretację danych. Autorzy zapewniają rękojmię za dokładność i kompletność danych i analiz oraz za wierność badania do protokołu.
Punkty końcowe i oceny
Wstępnie wyznaczonym pierwotnym punktem końcowym był obszar pod krzywą (AUC) dla obciążenia wirusowego w płukaniach do nosa, określony przez pomiar RNA RSV przy użyciu ilościowego testu RT-PCR.14,15,17,18 Uzyskano pomiary bezpośrednio przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub placebo do dnia 12. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały czas do wykrycia wirusa, nachylenie krzywej dla obciążenia wirusem podczas pierwszych 24 do 48 godzin po rozpoczęciu dawkowania, szczyt obciążenie wirusem, wyniki dla objawów związanych z RSV i AUC dla masy śluzu. Wszystkie dane dotyczące skuteczności zostały zebrane i przeanalizowane przez członków zespołu badawczego i techników, którzy nie byli świadomi wykonywania zabiegów.
Po inokulacji uczestników w dniu badania 0, ładunek RSV w próbkach do przemywania nosa mierzono dwa razy dziennie od dni 2 do 12 i raz w dniach 16 i 28.18 próbki przechowywano w temperaturze -80 ° C od czasu pobierania próbek do czasu analizy
[patrz też: osteofitoza trzonów kręgowych, odwodnienie izotoniczne, kalkulator gfr mdrd ]