Aktywność doustnego ALS-008176 w badaniu prowokacji oddechowej syncytialnego wirusa AD 4

Dwóch uczestników nie otrzymało dawki; wycofał zgodę z powodu sytuacji rodzinnej, a drugi miał podwyższony poziom podstawowy aminotransferazy alaninowej w surowicy, który był przyczyną wykluczenia. Z pozostałych 62 uczestników (populacja ITT) 35 (56%) spełniało definicję zakażenia RSV i było włączonych do populacji zakażonej ITT. Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa zakażonych populacji ITT i ITT. Charakterystyka przed leczeniem uczestników była podobna w różnych schematach leczenia zarówno w populacjach zakażonych ITT, jak i ITT (Tabela 1). Średnie wyjściowe miano wirusa było wyższe u uczestników zakażonych ITT przypisanych do otrzymywania ALS-008176 niż w grupie placebo.
Skuteczność
Tabela 2. Tabela 2. Wyniki skuteczności dla populacji zakażonej ITT. W populacjach zakażonych ITT obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie (P . 0,001) w pierwotnym punkcie końcowym, AUC dla obciążenia wirusowego dla każdego dawkowania ALS-008176. reżim w porównaniu z placebo, z wartościami 59,9, 73,7, 133,4 i 500,9 log10 PFUe × godzin na mililitr odpowiednio w grupie 1, grupie 2, grupie 3 i grupie placebo (tabela 2). Wartości te reprezentowały odpowiednie zmniejszenie o 88,0%, 85,3% i 73,4% wartości AUC dla miana wirusa w porównaniu do placebo.
Rysunek 1. Rycina 1. Obciążenie wirusa, wskaźnik objawów i dzienna masa śluzowa w czasie. Obciążenia wirusowe, wyniki objawów i masy śluzu przedstawiono w czasie bezpośrednio przed podaniem pierwszej dawki do 10 dni później (tj. .12) w populacji, która ma zamiar leczyć. Syndrom RSV (Respiratory Syncytial Virus) nie mógł być wykryty u żadnego uczestnika 16 lub 28 dni po inokulacji. Chociaż uczestnicy zostali zaszczepieni RSV tego samego dnia, zostali zakażeni w różne dni; w związku z tym rozpoczęli również leczenie w różne dni. Obciążenia wirusowe określono za pomocą ilościowego testu odwrotnej transkryptazy-reakcji łańcuchowej polimerazy próbek do przemywania nosa, które zbierano dwa razy dziennie i analizowano w centralnym laboratorium. Uczestnicy rejestrowali objawy w dzienniczkach trzy razy dziennie. Masę śluzu mierzono codziennie i nanoszono na wykres w czasie odpowiadającym środkowi okresu gromadzenia śluzu każdego dnia (tj. Wagi wykreślone w połowie między pierwszym i drugim dniem leczenia pochodzą z tkanek twarzy pobranych między rankiem pierwszego dnia badania leczenie i rano drugiego dnia). Po podaniu dawek nasycających u uczestników w grupach i 2, otrzymywały one dawki podtrzymujące co 12 godzin aż do zakończenia leczenia. Grupa leczenia otrzymała dawkę nasycającą 750 mg, a następnie dziewięć dawek podtrzymujących 500 mg, a grupa leczenia 2 otrzymała dawkę nasycającą 750 mg, a następnie dziewięć dawek podtrzymujących 150 mg. Grupa leczona 3 otrzymywała 375 mg co 12 godzin przez 5 dni. Wartości plus-minus to średnie . SE. PFUe oznacza ekwiwalenty jednostek tworzących łysinki.
Obciążenie wirusem wzrosło logarytmicznie w grupie placebo, osiągając maksimum 3,5 dnia po randomizacji. W porównaniu z placebo, bezwzględne obniżenie miana wirusa w grupach ALS-008176 obserwowano w ciągu pierwszych 12 godzin po rozpoczęciu leczenia (tj. W okresie pomiędzy podaniem badanego leku i pierwszym myciu nosa po leczeniu) ( Rysunek 1). Szybkość klirensu RNA wirusa RSV (nachylenie obciążenia wirusem) była najszybsza w dwóch schematach, w których zastosowano dawkę nasycającą, ale współczynniki klirensu we wszystkich trzech dawkach były znacznie szybsze w ciągu pierwszych 48 godzin niż w przypadku placebo ( Tabela 2 i rysunek 1). Nie było dowodów na powrót wiremii w żadnym z reżimów leczenia po zakończeniu dawkowania.
Średni czas do wykrycia RNA RSV wahał się od 1,3 do 2,3 dnia dla trzech schematów leczenia ALS-008176 w porównaniu z 7,2 dniem dla placebo (p <0,001 dla wszystkich porównań). RNA RSV stał się niewykrywalny u wszystkich uczestników schematów ALS-008176 w ciągu 4,5 dnia po rozpoczęciu ALS-008176, z wyjątkiem jednego uczestnika, który otrzymał schemat 375-mg, u którego poziomy RNA wirusa RSV nie stały się niewykrywalne do 7 dni po rozpoczęcie dozowania. W przeciwieństwie do tego, większość uczestników grupy placebo nadal miała wykrywalny poziom RNA RSV pod koniec 5-dniowego okresu dawkowania i dopiero 11 dni po rozpoczęciu dawkowania poziomy RNA RSV stały się niewykrywalne u wszystkich uczestników, którzy otrzymali placebo. Średnie maksymalne miano wirusa było niższe w każdej grupie leczonej ALS-008176 niż w grupie placebo (P.0,001 dla wszystkich porównań) [hasła pokrewne: promedica kielce, urofort, ośrodek zdrowia luzino rejestracja internetowa ]