Aktywność doustnego ALS-008176 w badaniu prowokacji oddechowej syncytialnego wirusa AD 5

W tym czasie, gdy szczyt obciążenia wirusowego wystąpił w grupie placebo, średnie miano wirusa w każdej z trzech grup leczenia ALS-008176 było ponad 1000 razy mniejsze (Figura 1). Nasilenie choroby RSV w trzech grupach leczonych ALS-008176 było niższe niż w grupie placebo, co oceniono za pomocą oceny objawów i ilości wytworzonego śluzu nosowego (Figura 1). AUC dla całkowitego wyniku dla objawów RSV było istotnie zmniejszone w każdej z trzech grup leczenia ALS-008176 w porównaniu z placebo (P.0,05 dla wszystkich porównań), a wyniki objawów i masy śluzu w grupach leczonych ulegały zmniejszeniu w tandemie z spadek miana wirusa.
Analiza sekwencji regionu genu RSV L kodującego domenę polimerazy nie wykryła żadnej z mutacji aminokwasowych związanych z opornością in vitro na ALS-008112 (M628L, A789V, L795I i I796V). Ponadto nie zidentyfikowano nowych mutacji związanych z potencjalnym pojawieniem się oporności na ALS-008112.
Bezpieczeństwo
Tabela 3. Tabela 3. Zdarzenia niepożądane Nie obserwowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych, przedwczesnych przerw w podawaniu badanego leku ani klinicznie istotnych działań niepożądanych związanych z leczeniem u żadnego z uczestników populacji ITT. Zdarzenia niepożądane były ogólnie zrównoważone pod względem częstotliwości i intensywności u biorców ALS-008176 i placebo, a wszystkie z wyjątkiem siedmiu działań niepożądanych miały łagodny przebieg. Spośród tych siedmiu zdarzeń, pięć zdarzeń – jeden przypadek niskiego poziomu płytek krwi (w grupie leczenia 1), trzy przypadki podwyższonego poziomu aminotransferazy alaninowej (u jednego uczestnika w grupie leczenia 1, grupie leczenia 2 i grupie placebo) i jeden przykład podwyższonych poziomów kinazy kreatynowej (w grupie leczenia 2) – były umiarkowane. Dwa przypadki – jeden przypadek podwyższonych poziomów aminotransferazy alaninowej w grupie i jeden przypadek podwyższonych poziomów kinazy kreatynowej w grupie 2 – były intensywne. Żadne poważne zdarzenie niepożądane nie zostało uznane przez badacza za związane z badanym lekiem. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (więcej niż dwóch uczestników zgłaszających zdarzenie w jednej grupie leczenia) wymieniono w Tabeli 3. (Patrz Tabela S4 w Dodatku uzupełniającym w celu uzyskania wyczerpującego wykazu wszystkich zdarzeń niepożądanych zgłoszonych po rozpoczęciu dawkowania; patrz Sekcja 3.0 Dodatku uzupełniającego do dalszych opisów danych dotyczących bezpieczeństwa w badaniu fazy ALS-008176.) Nie znaleziono klinicznie istotnych wyników z analiz laboratoryjnych, elektrokardiografii lub badania fizykalnego, w tym parametrów życiowych.
Farmakokinetyka
Tabela 4. Tabela 4. Mierniki farmakokinetyczne ALS-008112 po doustnym dozowaniu dla ALS-008176.Jak należałoby oczekiwać dla proleku, który jest szybko metabolizowany do macierzystego związku, stężenia ALS-008176 były poniżej granicy oznaczalności w większości punktów czasowych . Po podaniu pierwszej dawki 750 mg lub 375 mg, Tmax macierzystego nukleozydu, ALS-008112, wynosił około 1,0 godziny i, w stanie ustalonym (dawki 9 lub 10), ekspozycja ALS-008112 wydawała się zwiększać w sposób proporcjonalny do dawki (Tabela 4). Końcowy okres półtrwania ALS-008112 wynosił 63 godziny. Oceny farmakokinetyczne głównego metabolitu ALS-008112 przedstawiono w tabeli S1 w dodatkowym dodatku.
Dyskusja
W porównaniu z placebo podawanie ALS-008176 powodowało zmniejszenie miana wirusa, AUC dla miana wirusa, maksymalne obciążenie wirusem i czas trwania wirusowego zrzucania 23 zakażonych uczestników. Działania te były związane z równoczesnym zmniejszeniem nasilenia choroby klinicznej.
Przyczyna działania przeciwwirusowego prawdopodobnie odzwierciedla mechanizm działania ALS-008176, który hamuje replikację RSV w komórkach już zainfekowanych oraz chroni niezakażone komórki nabłonkowe układu oddechowego gospodarza. Inne leki przeciwwirusowe RSV (np. Przeciwciała monoklonalne19-21 i inhibitory fuzji drobnocząsteczkowej22) zapobiegają infekcjom niezakażonych komórek poprzez blokowanie wejścia komórkowego wirusa, ale leki te nie hamują replikacji wirusa w komórkach, które już zostały zakażone.
Zgodnie z tym mechanizmem działania, leczenie ALS-008176 powodowało efekty antywirusowe różniące się od obserwowanych dla inhibitora fuzji w badaniu prowokacji RSV o podobnej konstrukcji.17 Po pierwsze zaobserwowano, że zmniejszenie obciążenia wirusem występuje szybciej. Pierwsza ocena obciążenia wirusem, przeprowadzona 12 godzin po podaniu dawki ALS-008176, ujawniła, że obciążenie było już niższe niż obciążenie przed załadowaniem o 0,5 log10 PFUe na mililitr. Przeciwnie, podawanie inhibitora fuzyjnego GS-5806 wiązało się ze zwiększeniem miana wirusa przez 24 godziny po podaniu, w którym to momencie obciążenie zaczęło spadać
[więcej w: ssarusska instagram, remedis wrocław, proxacin 500 ]