Aktywność doustnego ALS-008176 w badaniu prowokacji oddechowej syncytialnego wirusa

Zakażenie wirusem RSV jest przyczyną znacznej zachorowalności i śmiertelności. Nie ma znanej skutecznej terapii. Metody
Przeprowadziliśmy randomizowaną, podwójnie ślepą próbę kliniczną u zdrowych dorosłych zaszczepionych RSV. Uczestnicy otrzymali doustny analog nukleozydu ALS-008176 lub placebo 12 godzin po potwierdzeniu zakażenia RSV lub 6 dni po inokulacji. Leczenie podawano co 12 godzin przez 5 dni. Obciążenie wirusem, nasilenie choroby, oporność i bezpieczeństwo mierzono przez cały 28-dniowy okres badania, z pomiarem rozpoczynającym się przed zaszczepieniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym był obszar pod krzywą (AUC) dla miana wirusa, który oceniono bezpośrednio przed podaniem pierwszej dawki do 12 dnia po inokulacji u uczestników zakażonych RSV.
Wyniki
W sumie 62 uczestników otrzymało placebo lub jeden z trzech schematów dawkowania ALS-008176: dawka nasycająca 750 mg, następnie 9 dawek podtrzymujących 500 mg (grupa 1), dawka nasycająca 750 mg, a następnie 9 dawek podtrzymujących 150 mg (grupa 2) lub 10 dawek 375 mg (grupa 3). U 35 zakażonych uczestników (z których 23 było leczonych ALS-008176), wartości AUC dla miana wirusa dla grup 1, 2 i 3 oraz dla grupy placebo wynosiły 59,9, 73,7, 133,4 i 500,9 log10 jednostek tworzących łysinki Odpowiednio × godziny na mililitr (P.0,001). Czas do niedopuszczalności w badaniu reakcji łańcuchowej polimerazy (P <0,001), maksymalnego miana wirusa (P.0,001), AUC dla wyniku objawowego (P <0,05) i AUC dla masy śluzu był niższy we wszystkich grupach otrzymujących ALS-008176 niż w grupie placebo. Aktywność przeciwwirusowa była największa w dwóch grupach, które otrzymały dawkę nasycającą - przyspieszenie klirensu wirusa (P.0,05), a AUC dla obciążenia wirusowego zmniejszyło się o 85 do 88% w porównaniu z grupą placebo. W ramach tej małej próby nie wykryto wirusowego odbicia ani oporności. Nie stwierdzono poważnych działań niepożądanych i nie było potrzeby przedwczesnego przerwania badania leku.
Wnioski
W tym badaniu prowokacji RSV zaobserwowano szybszy klirens RSV i większą redukcję miana wirusa, wraz z towarzyszącymi mu poprawą ostrości choroby klinicznej, w grupach leczonych ALS-008176 niż w grupie placebo. (Finansowane przez Alios BioPharma; ClinicalTrials.gov number, NCT02094365.)
Wprowadzenie
Zakażenia wirusem RSV są przyczyną znacznej zachorowalności i śmiertelności w różnych populacjach pacjentów na całym świecie, w tym dzieci. Szacuje się, że w skali globalnej infekcje RSV spowodowały 3,4 miliona hospitalizacji i 66 000 do 199 000 zgonów w 2005 r. U dzieci poniżej 5 lat, głównie w krajach rozwijających się.1 U niemowląt w USA zakażenie RSV powoduje znaczną ambulatoryjną chorobę2 i jest częstą przyczyną hospitalizacja.3 Ryzyko zgonu z powodu chorób układu oddechowego jest dziewięciokrotnie większe u niemowląt w USA zakażonych RSV niż u dzieci z grypą.4 Pacjenci z obniżoną odpornością i pacjenci w podeszłym wieku, zwłaszcza z chorobami współistniejącymi, są również bardziej narażeni na ciężką chorobę. Infekcje RSV.5-7
Obecnie standard opieki nad zakażeniem RSV ogranicza się do opieki podtrzymującej.8 Nie ma żadnych licencjonowanych szczepionek przeciw RSV, a paliwizumab, swoiste dla RSV przeciwciało monoklonalne, zaleca się tylko w zapobieganiu zakażeniu RSV w małym odsetku pacjentów z RSV. niemowlęta urodzone przedwcześnie lub mające poważne schorzenia podstawowe.9,10
Obciążenie wirusem wydaje się kierować klinicznymi objawami choroby RSV. Wyższe obciążenia wirusem wiążą się z cięższą chorobą u niemowląt i dzieci, 11,12 szybszy odsetek klirensu RSV wiąże się z szybszą poprawą hospitalizowanych dzieci, 13 i początkiem, szczytem i ustąpieniem choroby, równolegle z dynamiką wirusową u dorosłych .14
ALS-008176 jest doustnie dostępnym biologicznie prolekem nowego inhibitora replikacji RSV ALS-008112, analogu nukleozydu cytydyny (struktura molekularna ALS-008176 jest pokazana na Fig. S4 w Dodatku dodatkowym, dostępnym z pełnym tekstem tego artykułu pod adresem ). W nieklinicznych badaniach ALS-008112 wchodzi do różnych typów komórek nabłonkowych w drogach oddechowych, a następnie jest fosforylowany z wytworzeniem wewnątrzkomórkowego trifosforanu nukleozydu o okresie półtrwania wynoszącym około 29 godzin. Analogosfosforan nukleozydu hamuje replikację RSV za pomocą zakończenia łańcucha.
Badanie fazy doustnego ALS-008176 nie zidentyfikowało żadnych sygnałów bezpieczeństwa w grupie 76 zdrowych osób dorosłych, które otrzymały schematy dawkowania zawierające do 2 dawek nasycających 750 mg, a następnie do 26 dawek podtrzymujących 500 mg podawanych co 12 godzin 14 dni (patrz opis danych bezpieczeństwa w Rozdziale 3.0 Dodatku Uzupełniającego)
[podobne: provita lublin, urofort, gadmed ]